Friedrich Hans Ulrich Mühe est né le 20 juin 1953 à Grimma (Saxe).Il termine ses études secondaires avec le diplôme d'ouvrier qualifié du bâtiment. Mais à 22 ans il commence à fréquenter l'Académie de  Théâtre "Hans Otto" de Leipzig, formation qu'il termine en 1979. C'est dans cette ville qu'il fait ses débuts au théatre où il apparaît dans des pièces de Friedrich Schiller, Bertolt Brecht et Thomas Wolfe.
En 1982, il monte à Berlin et joue à la "Volksbühne" de Berlin-Est. Mais très vite il passe au "Theater-Ensemble" dont il devient la star.

Dès 1978, Ulrich Mühe tourne pour la télévision de l'Allemagne de l'Est  sous la direction de Piet Drescher dans "Macbeth" ou dans le "Faust".En 1982, il joue   Walter Retzlow dans une dramatique " Der Mann und sein Name " d'après la nouvelle d'Anna Seghers sous la direction de Vera Loebner.
Après la chute du mur, Ulrich Mühe s'impose aussi à l'ouest et joue notamment au "Burgtheater" de Vienne et participe au "Festival de Salzburg".
En 1989, il connaît son premier succès au cinéma avec le film de Bernhard Wicki " La toile d'araignée" d'après le roman de Joseph Roth ce qui lui a valu un "Prix de Bavière".

Par la suite, Ulrich Mühe a travaillé avec plusieurs des réalisateurs les plus respectés du moment comme Frank Beyer ( Das letzte U-Boot ), Helmut Bietl ( Schtonk! ), Constantin Costa-Gavras ( Amen ) et Michael Haneke ( Benny's Video, Funny games, Le château ).

En 2006, il incarne l'officier de la Stasi Gerd Wiesler dans le film du jeune réalisateur Florian Henckel von Donnersmarck La vie des autres.